Fino al 1978, anno in cui viene nominato ministro dell'Industria del Governo Andreotti - in sostituzione del dimissionario Carlo Donat Cattin - il suo è il classico curriculum accademico.
Allievo di Beniamino Andreatta all'Università di Bologna, dopo la laurea si specializza presso la London School of Economics e diventa incaricato di economia e politica industriale. La breve parentesi ministeriale del 1978 (durata pochi mesi) gli consente di legare il suo nome alla normativa sul commissariamento ed il salvataggio dei gruppi industriali in crisi, e costituisce il suo trampolino di lancio verso la presidenza dell'Iri, che il Governo gli affida nel 1982.

Alla guida della holding di Via Veneto, che con la rete di società controllate è il più grande gruppo industriale del Paese, rimane per sette anni, riuscendo a riportare in utile i conti dell’ente.
La prima stagione di Prodi all'Iri termina nel 1989, quando finisce quella che era stata definita ''l'era dei professori'' (nello stesso periodo l'Eni era guidato da Franco Reviglio). Lo stesso Prodi definirà la sua esperienza all'Iri ''il mio Vietnam''.
In quegli anni, infatti, sono state molte le battaglie che il professore ha dovuto ingaggiare con la politica, specialmente sul fronte delle privatizzazioni, con qualche vittoria (Alfasud) e qualche sconfitta (la Sme, la cui vendita a Carlo De Benedetti, allora proprietario della Buitoni, venne bloccata dal Governo Craxi).

Alla fine però riesce a far passare i conti del gruppo da un passivo di 3.056 miliardi di lire (di inizio gestione) ad un utile di 1.263 miliardi.
Lasciato l'Iri, Prodi torna ad occuparsi di università e di Nomisma, il centro studi che aveva fondato nel 1981, ma la sua assenza dalla scena pubblica non dura molto: nel 1993 torna, infatti, alla presidenza dell’Iri, chiamato dal Governo Ciampi a sostituire il dimissionario Franco Nobili. Si tratta questa volta di una permanenza breve (un anno) nel corso della quale Prodi avvia il programma di privatizzazioni: l'Iri cede prima il Credito Italiano, poi la Banca commerciale e avvia la procedura di cessione delle attività agro-alimentari (Sme) e di quelle siderurgiche.

Dopo la vittoria elettorale del Polo nel 1994, Prodi va dal nuovo presidente del Consiglio, Silvio Berlusconi e si dimette lasciando la presidenza dell'Iri a Michele Tedeschi.

Ma da quel momento inizia la sua attività politica: indicato più volte come possibile segretario del Ppi e come candidato alla presidenza del Consiglio, Prodi viene indicato leader dell'Ulivo e inizia la lunga campagna elettorale in pullman che porterà alla vittoria della coalizione di centro-sinistra e alla sua nomina a capo del Governo nell’aprile del ’96.
Rimane a capo dell’esecutivo fino ad ottobre ’98, quando Fausto Bertinotti, in disaccordo sulla legge finanziaria proposta dal professore, provoca la crisi di governo. In extremis, Armando Cossutta e Oliviero Diliberto cercano di salvare il Governo Prodi staccandosi da Rifondazione comunista e fondando i Comunisti italiani. Per un solo voto Prodi viene sfiduciato.
Circa un anno dopo nel settembre ’99, Prodi viene nominato presidente della Commissione europea.
Armando Cossutta prima delle elezioni del ’96 di lui ha detto: ''La figura di Romano Prodi è
patetica, ormai è stato messo da parte.
Silvio Berlusconi di lui ha detto: '”Non credo che abbia possibilità di successo nella presidenza della commissione europea, non l'ho mai creduto”.