Dopo essersi laureato in Giurisprudenza, presso la “Normale di Pisa”, nel 1960, prosegue la carriera accademica conseguendo, nel 1963, il Master in Diritto Costituzionale comparato presso la Columbia University di New York e l’anno seguente, a Roma, la libera docenza in Diritto Costituzionale. Ottiene la cattedra universitaria nel 1970 e dopo aver insegnato negli atenei di Modena Perugina e Firenze, nel 1975 diviene professore ordinario di Diritto Costituzionale comparato presso la Facoltà di Scienze Politiche dell’Università “La Sapienza di Roma” nella quale rimane fino al 1997.

Si iscrive al Partito Socialista italiano nel 1958, ma fino alla metà degli anni ’70 il suo impegno diretto nella politica rimane secondario rispetto alle attività di docente e di tecnico che lo portano a ricoprire la carica di capo dell’Ufficio legislativo del ministero del Bilancio (1967-1968; 1973-1974), di membro della commissione governativa per il trasferimento delle funzioni amministrative alle regioni (1976).

Nel 1983 viene eletto per la prima volta alla Camera dei Deputati e, riconfermato nelle successive elezioni, è membro del Parlamento fino al 1993. Prima oppositore di Craxi all’interno del Psi, ne diventa il sottosegretario alla presidenza del Consiglio quando il leader socialista diventa premier (1983-1987). E’ poi vicepresidente del Consiglio e ministro del Tesoro nel governo Goria (1987-1988) e nel governo De Mita (1988-1989).

Dal 1989 al 1992 è anche vicesegretario del Psi fino a quando il presidente della Repubblica Scalfaro affida al “Dottor Sottile” il compito di formare un governo che affronti la crisi finanziaria causata dal crollo della lira, con la conseguente svalutazione della nostra moneta e l’uscita dallo Sme (il sistema monetario europeo). Nei 298 giorni di presidenza, Amato vara una finanziaria durissima (la cosiddetta finanziaria “lacrime e sangue” da 93 mila miliardi). Lo scandalo di Tangentopoli travolge il suo governo (ma lui non è neanche scalfito da un avviso di garanzia) e gli succede nell’aprile del 1993 Carlo Azeglio Ciampi. Viene nominato nel 1994 presidente dell’Autorità garante della concorrenza e del mercato (Antitrust), incarico che lascia alla fine del 1997 per dedicarsi all’insegnamento.

Nel governo D’Alema (1998-2000) viene nominato ministro per le Riforme istituzionali e successivamente all’ascesa di Ciampi al Quirinale, ministro del Tesoro.

In seguito alle dimissioni di D’Alema, il 25 aprile 2000 viene chiamato per la seconda volta a ricoprire la carica di presidente del Consiglio dei Ministri.

Nell’estate 2000 viene indicato dai partiti di maggioranza, insieme a Francesco Rutelli, quale candidato premier del centrosinistra per il 2001, ma rinuncia non riscontrando sul suo nome la convergenza di tutte le forze del centrosinistra. Decide in un primo momento di non candidarsi alle elezioni politiche, ma poi ci ripensa e sceglie il collegio di Grosseto, dove riesce a vincere. Il suo è fra i pochi risultati positivi ottenuti dalla coalizione dell’Ulivo sconfitta dalla Casa delle Libertà.

Nel gennaio 2002 viene nominato vicepresidente della Convenzione Ue presieduta dall'ex presidente della Repubblica francese Valery Giscard d'Estaing e che avrà il compito di scrivere la Costituzione europea.