Cresce a Napoli in una famiglia umile e, destinato ad una modesta carriera bancaria, è lo stesso padre a spingerlo verso lo spettacolo. Appena diplomato si reca da Tatiana Pavlova per un'audizione: dopo la prima strofa di una poesia la Pavlova lo interrompe e lo scrittura immediatamente. E' il 1923 e De Sica inizia la sua carriera accanto all'artista russa che rivoluziona le scene del periodo.

Dopo un paio d'anni passa alla compagnia Luigi Almirante, anche per la necessità di recitare in italiano, senza tralasciare il dialetto: non accetta la dizione scolastica del teatro volendo mantenere una contaminazione linguistica che caratterizza il suo impegno nel cinema neorealista. Incontra quella che diventerà la sua prima moglie, Giuditta Rissone, attrice comica e maliziosa: con lei nel 1933 fonda una sua compagnia teatrale tutta di giovani, diretta da Guido Salvini. Rischiano per la gloria , con un repertorio prematuro e sofisticato. A salvarli dal disastro arriva Mario Mattoli, ex avvocato che si è dato allo spettacolo leggero e che, intuendo le doti di De Sica e compagni, li inserisce nella compagnia di riviste ZaBum n°8.

Già dal 1926 si affaccia al cinema: come interprete si afferma nelle parti del conquistatore, elegante e galante, di commedie come Gli uomini che mascalzoni (1932) e Grandi magazzini (1939). Come regista di commedie rosa non è mai melenso: Rose scarlatte (1940), Teresa Venerdì (1941) e Un garibaldino al convento (1942).

Decisivo è l'incontro con lo sceneggiatore Cesare Zavattini, soprattutto per le intense produzioni del dopoguerra: nel 1946 esce Sciuscià, ritratto dell'infanzia abbandonata e due anni dopo Ladri di biciclette sull'amara condizione dei disoccupati nel dopoguerra. Per entrambi De Sica vince l'Oscar. La lotta tra i due "ego", da un lato attore drammatico, dall'altro quello brillante si riflette sia nel suo teatro che nel suo cinema. In teatro dal 1935 al 1942 dirige la compagnia Rissone-Melnati, con un repertorio comico sentimentale il cui maggior successo sarà Due dozzine di rose scarlatte di De Benedetti. Nel 1944 il suo nome è in cartellone con testi di Cesare Giulio Viola e una rivista di Vittorio Metz. Nel 1945 nasce la compagnia De Sica-Gioi-Stoppa ma il regista ha sempre meno tempo da dedicare al teatro: il cinema lo occupa a tempo pieno.

Dopo i primi due Oscar arrivano Miracolo a Milano (1951) e Umberto D (1952) da molti considerato il suo capolavoro. Il 1954 è l'anno de L'oro di Napoli, grandissimo successo di pubblico e critica, preceduto nel '53 da Pane amore e fantasia. Nel 1960 De Sica firma un altro grande pezzo di cinema italiano: La Ciociara. Per l'interpretazione di questo film Sofia Loren ottiene l'Oscar.

La lista di successi è ancora lunga. Matrimonio all'italiana (1964) e Il viaggio (1974) solo per citarne alcuni. Tra le due pellicole c'è ancora tempo per raccogliere altri Oscar: miglior film nel 1964 con Ieri, oggi e domani e nel 1971 per Il giardino dei Finzi Contini.

Vittorio De Sica scompare in seguito ad un intervento per la rimozione di una cisti al polmone nel novembre del 1974.