John Curtis Estes nasce l'8 Agosto 1944 a Pickaway County, Ohio. Non ha mai conosciuto suo padre Carl Estes. Alcuni anni dopo sua madre Mary cambia il suo cognome con quello del marito, Edward Holmes, un falegname alcolizzato. John, il più giovane di quattro figli, tre maschi ed una femmina, vive un'infanzia infelice. Poi a 16 anni si arruola nell'esercito, nel quale rimane tre anni. Appena congedato giunge in autostop a Los Angeles dove inizia a fare i lavori più strani. Guidando l'ambulanza conosce Sharon Gebenini, un'infermiera che sposa nell'agosto del 1965.

Si dice che un giorno, mentre sta in un bagno di un circolo di poker, un uomo lo guarda e gli propone di fare del porno. Si lascia convincere e inizia a posare per alcune riviste del settore e poi e a girare filmini hardcore a 8 mm.

Secondo un articolo del Rolling Stone del 15 giugno 1989 è stato in un pomeriggio del '68 che Holmes, armato di centimetro, decide di fare del porno il lavoro della sua vita. Lo annuncia alla moglie. È l'inizio della fine di un rapporto che comunque si trascinerà per molti anni.

Nel 1968 risponde a un annuncio di William Amerson, un regista alle prime armi che cerca attori porno. Amerson lo incontra mentre John sta facendo i provini per una rivista e non rimane particolarmente colpito dal magrissimo ragazzo. Finché non si spoglia completamente per una foto.

Arrivano i primi guadagni e il porno, grazie al successo di film come Gola profonda e Il diavolo in Miss Jones, seppur ancora illegale, ottiene maggior considerazione e attira fette sempre più grandi di pubblico.

Nel 1973 John incontra il regista porno Bob Chinn che lo dirigerà in dieci film hard basati sulle avventure di un detective privato, Johnny Wadd. Nello stesso periodo John inizia a fumare marijuana ad assumere funghi allucinogeni, acidi e cocaina, una droga che non abbandonerà mai.

Al culmine della sua carriera, nel 1978, può contare su guadagni di tremila dollari al giorno e inizia a girare film anche all'estero.

L'uso della cocaina inizia però a creargli i primi problemi di erezione e John inizia l'attività di corriere della droga per una banda di Los Angeles. Gli è sempre più difficile girare film e per poter comprarsi la droga commette ogni giorno furti e truffe. Viene catturato per la prima volta dalla polizia il 14 gennaio 1981 mentre sta rubando un computer da un'auto. Stringe amicizia con loschi personaggi e si trova spesso coinvolto in situazioni ambigue, tra cui un caso di omicidio.

Per quest'ultimo fatto viene incarcerato e in prigione inizia a lavorare alla sua autobiografia. Poi, il 26 giugno 1982, la giuria lo dichiara non colpevole e viene rilasciato. Entra ed esce di prigione ancora altre volte.

Conosce Laurie, anche lei pornostar. John insiste affinché almeno lei abbandoni il set. Avevano paura di prendere l'Aids.

Verso la fine del 1983 John gira un porno omosessuale, The Private Pleasures of John C. Holmes, in cui faceva sesso con la star gay Joey Yale, morta poco dopo di Aids. Viene riscontrata la sieropositività da Hiv anche a lui, ma nonostante questo continua a fare film.

Nel 1987 inizia ad accusare forti dolori e viene ricoverato nell'ospedale della Veteran's Administration. Muore il 13 marzo 1988. Per suo volere viene cremato e le sue ceneri sparse nell'oceano.

Di lui l'attore porno Bill Margold ha detto: "Era la prova vivente che gli uomini non sono stati creati tutti uguali".