Si laurea in Giurisprudenza all'Università di Palermo. Si iscrive al sindacato nel 1970. Nel 1976 viene eletto segretario generale della Cisl palermitana; nel 1997 segretario generale aggiunto.

Nel 1991 D'Antoni diventa segretario della Cisl, il secondo sindacato italiano per numero d’iscritti. Negli anni della sua leadership s’impegna per far prevalere il principio della concertazione e nel ’93 sigla il “patto sociale” con il governo Ciampi e gli imprenditori. Cerca, inoltre di realizzare il progetto di un sindacato unico, ma l’iniziativa naufraga, soprattutto, per le divergenze con Sergio Cofferati, segretario della Cgil. I due hanno idee diverse specialmente sul mercato del lavoro: D’Antoni appoggia la flessibilità, Cofferati no. Emblematici in questo senso gli accordi con il comune di Milano sottoscritti solo dalla Cisl.

D’Antoni, inoltre, propone di cambiare il modello di gestione delle imprese con una partecipazione attiva dei lavoratori (anche con una partecipazione azionaria), una trasformazione che in qualche modo si rifà al paradigma americano, ma che in Italia trova poco seguito.

Nel 1998 D’Alema gli offre la poltrona di vice premier, ma lui dice di voler continuare a fare il sindacalista. Ma alla fine del 2000 lascia il sindacato per entrare attivamente in politica. Insieme al senatore a vita Giulio Andreotti, che abbandona i popolari, e all'ex ministro dell’Università Ortensio Zecchino, che si dimette dal governo Amato, fonda il partito della Democrazia Europea, del quale diventa segretario. Il suo feudo elettorale è in Sicilia. All’elezioni del 2001 la De si presenta da sola e raggiunge un modesto 2,4 per cento che lo taglia fuori dal Parlamento.

Di lui Rocco Buttiglione dice:” Ci auguriamo che un giorno D'Antoni arrivi da noi, ma chi non raccoglie con noi, disperde. E la Bibbia chiama colui che disperde diavolo".