Giovanissimo sposa la signora Florence Kling De Wolfe, alle sue seconde nozze. Fedele della Trinity Baptist Church, conduce affari importanti per la comunità battista ed è a capo di varie iniziative umanitarie.

La sua profonda fede repubblicana e una forte convinzione nelle proprie idee lo portano ad acquisire incarichi sempre più importanti nella politica dell'Ohio: membro del senato dello Stato prima e vice governatore poi, si candida con successo alla carica di governatore. Nel 1912, durante la Convention repubblicana, sostiene la nomination di Taft alla presidenza. Nel 1914 viene eletto al Senato. Nel frattempo, un sostenitore dell'Ohio, Harry Daugherty, comincia a promuovere la sua candidatura per il 1920. Prima della sua nomination Harding dichiara: "Il presente americano non ha bisogno di eroismi ma di risanamenti; non di panacea ma di normalità; non di rivoluzioni ma di ricostruzione; non agitazione ma aggiustamenti; non operazioni ma serenità; non la visione drammatica ma lo sguardo imparziale; non esperimenti ma equilibrio; non interventi nel panorama internazionale ma sostegno nel trionfo della nazionalità". Harding vince le presidenziali ottenendo il 60% dei voti. Il suo discorso di insediamento viene definito dai democratici come "Un esercito di frasi pompose che si muove in un panorama alla ricerca di una idea". Nel discorso Harding non si pronuncia sulla questione della "Lega delle Nazioni". Trentuno autorevoli esponenti repubblicani avevano, in precedenza, firmato un documento assicurando agli elettori che il voto per Harding era un voto per la Lega; Harding invece interpreta il suo mandato come un impegno a rimanere fuori della Lega.

Al Congresso i repubblicani ottengono facilmente la firma del presidente per i progetti presentati: eliminano i controlli risalenti al periodo della guerra e operano tagli radicali alle tasse; istituiscono un sistema di bilancio federale, reintroducono le tasse doganali e limitano drasticamente l'immigrazione.

Nel 1923 la depressione del dopoguerra sembra lasciare il passo ad una nuova prosperità. I giornali presentano il presidente Harding come un saggio politico, un uomo che ha saputo mantenere la promessa fatta in campagna elettorale: "Meno governo negli affari, più affari nel governo". Ma dietro la facciata non è tutto così fluido; molti degli amici di Harding, collocati in posizioni importanti, sfruttano i loro incarichi per arricchirsi sul piano personale.

Nell'estate del 1923 il presidente compie un viaggio verso ovest accompagnato dal segretario per il Commercio Herbert Hoover; durante una conversazione Harding, ormai a conoscenza degli imbrogli della sua amministrazione, chiede il consiglio di Hoover sul da farsi, se esporre tutto pubblicamente o farlo passare sotto silenzio per "ragion di stato". Il segretario esorta il presidente a parlare alla nazione ma Harding ha paura delle possibili ripercussioni politiche.

Il presidente non vive abbastanza per conoscere le reazioni del popolo americano; si spegne nell'agosto dello stesso anno in seguito ad un attacco di cuore.