Ancora molto piccolo si iscrive al Conservatorio di Santa Cecilia, dove poi si diploma, nel 1946, in tromba, composizione, strumentazione, direzione di banda e musica corale.

Comincia a comporre musica sinfonica e da camera, canzoni, dedicandosi anche all'arrangiamento. Collabora a trasmissioni radiofoniche e a spettacoli teatrali con musiche di scena per commedie e riviste. Inoltre guida un'orchestra di musica leggera e fa parte di Nuova Consonanza, gruppo sperimentale di strumentisti dediti all'improvvisazione. Nel 1961 però la sua strada prende una direzione nuova. Viene chiamato da Luciano Salce per comporre le musiche de Il Federale. Seguono i primi film: commedie leggere e di costume.

Il vero successo arriva con il western di Sergio Leone: Per un pugno di dollari (1964), per cui riceve anche il Nastro d'Argento, e Il buono, il brutto e il cattivo (1966). Poi , nel 1984, la popolarità vera con C'era una volta in America (Nastro d'Argento). Riferendosi alla colonna sonora del primo film con Sergio Leone, ha dichiarato: "lo voglio confessare: Per un pugno di dollari è la peggiore che ho scritto".

Una musica, quella di Morricone, che si basa sull'uso di ritmi "violentissimi", sul ricorso alla voce umana usata come uno strumento, sull'aggressività di suoni stravaganti. Nel corso degli anni Sessanta segue una serie di film piuttosto ambiziosi: Prima della rivoluzione (di Bernardo Bertolucci, 1964); I pugni in tasca (di Marco Bellocchio, 1965); Un tranquillo posto di campagna (1968) e Metti una sera a cena (1969) di Giuseppe Patroni Griffi; Teorema (1968) di Pier Paolo Pasolini. Tutte partiture basate sulla ricerca di sottili atmosfere armoniche proprie di un musicista d'avanguardia. Altra natura hanno i commenti per film impegnati. Uccellacci e uccellini (1966) di Pasolini, La Cina è vicina (1967) di Bellocchio, Partner (1968) di Bertolucci, Grazie zia (1968) e Cuore di mamma (1969) di Salvatore Samperi.

È il periodo di massima attività. Si cimenta in: La battaglia di Algeri (1966) di Gillo Pontecorvo; Allonsanfan (1974) dei fratelli Taviani; Mussolini ultimo atto (1974) di Carlo Lizzani; Uomini e no (1980) di Valentino Orsini.
Tantissime sono poi le colonne sonore realizzate per film stranieri. The thing (di John Carpenter, 1982) e White dog (di Samuel Fuller, 1982). Ancora Mission (1986) di Roland Joffé, per cui riceve il Golden Globe Award e la nomination agli Oscar; Bugsy (1991) di Barry Levinson, ottenendo una nuova nomination; In the line of fire (1993) di Wolfgang Petersen e Love affairs (1994) di Glenn Gordon Caron. Ma soprattutto The untouchables (Gli intoccabili - 1989) di Brian De Palma, per il quale vince il Golden Globe Award, il Nastro d'argento e viene candidato all'Oscar.

Tra la fine degli anni Ottanta e per tutto il decennio successivo il genio musicale di Morricone è nuovamente rivolto all'Italia. Gli occhiali d'oro (1987) di Giuliano Montaldo; Una pura formalità (1994) e L'uomo delle stelle (1995) di Giuseppe Tornatore. Ancora: La città della gioia (di Roland Joffé, 1992); Pasolini un delitto italiano (di Marco Tullio Giordana, 1994); Ninfa plebea (di Lina Wertmuller, 1996); Sostiene Pereira (di Roberto Faenza, 1996); Il lungo silenzio (di Margharete Von Trotta, 1993); Vite Strozzate (di Ricky Tognazzi, 1996). Apre il Duemila vincendo il David di Donatello per la miglior musica con il film Canone inverso (di Ricky Tognazzi, 1999). E' candidato all'Oscar 2001 per la colonna sonora del film Maléna, di Tornatore, ma non ottiene la statuetta. Candidatura sfortunata anche quella del 10 aprile 2001 per il David di Donatello: è stato battuto da Nicola Piovani.

Di lui Tullio Kezich dice: "Il nostro grande musicista non ha mai avuto l'Oscar e se non glielo daranno neanche stavolta bisognerà ricordare che non l'hanno avuto né Greta Garbo né Charlie Chaplin".